Структура
ЛФ является гликопротеином (80кДа), который относится к семейству трансферринов, связывающих железо сывороточных белков. ЛФ синтезируется эпителиальными клетками внутренних желез млекопитающих с последующей секрецией белка в слизистую легкого, желудочно-кишечного тракта и другие биологические жидкости организма (молоко, слюна, слеза и т.д.). В крови ЛФ накапливается во вторичных гранулах нейтрофилов и высвобождается из этих клеток вместе с другими защитными белками и пептидами при воспалительном процессе. Молекула ЛФ имеет два центра связывания ионов 3-х валентного железа. Период полураспада ЛФ в организме составляет 25 мин.
Многофункциональность ЛФ
Белок ЛФ проявляет множественные защитные функции в организме и является ключевым компонентом врожденного иммунитета. Помимо непосредственного действия на инвазивные инфекционные агенты, ЛФ также обладает иммуномодуляционной активностью, регулируя пролиферацию и дифференциацию различных клеток несистемной и адаптивной иммунной системы, проявляет антиоксидантную активность, регулирует процесс воспаления и поддерживает гомеостаз в организме животного (Рисунок 1).
Рисунок 1. Известные ферментативные и биологические активности ЛФ.
Антивирусная активность ЛФ.
Антивирусный эффект ЛФ был впервые описан в 1994. К настоящему времени показано, что белок ЛФ проявляет активность против ДНК и РНК-содержащих вирусов, вирусов с оболочкой или без. Защита организма от вирусной инфекции осуществляется путем ингибирования процесса взаимодействия вируса с клеточной поверхностью и его внедрения в цитоплазму, тем самым делая невозможным последующую внутриклеточную репликацию патогена. Таким образом, лактоферрин предотвращает проникновение вирусов в клетки и инфекция остановливается на ранней стадии. В случае с вирусом гриппа, ЛФ не конкурирует с вирусной частицей за места рецепции на клеточной мембране, но он снижает интенсивность воспалительного процесса и облегчает течение вирусной инфекции. Ниже перечислены несколько хорошо изученных механизмов, обеспечивающих антивирусную активность ЛФ:
А) Молекула ЛФ связывает и блокирует вирусные рецепторы на поверхности клетки-мишени, такие как глюкозоаминогликаны, особенно гепаран сульфат.
Б) В ряде случаев ЛФ связывается с белками вирусного капсида, которые отвечают за адсорбцию с мембранной клетки-хозяина.
С) ЛФ активирует фагоцитарную активность макрофагов в очаге вирусной инвазии, а также усиливает защитную реакцию лимфоцитов Тh1, которые секретируют антивирусные цитокины.
А) Молекула ЛФ связывает и блокирует вирусные рецепторы на поверхности клетки-мишени, такие как глюкозоаминогликаны, особенно гепаран сульфат.
Б) В ряде случаев ЛФ связывается с белками вирусного капсида, которые отвечают за адсорбцию с мембранной клетки-хозяина.
С) ЛФ активирует фагоцитарную активность макрофагов в очаге вирусной инвазии, а также усиливает защитную реакцию лимфоцитов Тh1, которые секретируют антивирусные цитокины.
Потенциал при заболевании COVID-19.
Коронавирус обладает однонитевым РНК геномом, напрямую взаимодействует с функциональным рецептором ACE-2, экспрессируемым на эндотелиальных клетках-хозяина, поверхности легких, сердца, почек, кишечника. В частности, назальные эпителиальные клетки, показывают самую высокую экспрессию рецептора ACE-2 среди всех исследованных клеток дыхательного дерева. Кроме того, SARS-CoV-2 также способен инфицировать Т-лимфоциты, несмотря на их очень низкие уровни экспрессии ACE-2. Хотя дыхательные пути - это первичный портал проникновения SARS-CoV-2, желудочно-кишечный тракт страдает в первую очередь - кишечник является потенциальным местом репликации SARS-CoV-2, что способствует локальному и системному прогрессированию болезни с поражением почек, печени, легких. ЛФ связывает и блокирует рецептор ACE-2 не позволяя SARS-CoV-2 проникнуть в клетку-хозяина, тем самым делая невозможным последующую внутриклеточную репликацию вируса.
Экспериментально было обнаружено, что комбинация ЛФ + Цинк, ингибирует вирусную инфекцию и ингибирование прямо коррелирует со степенью насыщения Цинком. Это особенно актуально при заболевании COVID-19.
Рекомендации: применение при заболевании COVID-19 препаратов лактоферрина + цинк. В частности перорально/сублингвально препарата БИФЕРРИН (ЛФ+Zn+Е), а также интраназально препарата Полиферрин-А в рамках комплексной терапии по согласованию с лечащим врачом (см. Приложение 1).
Антибактериальная активность ЛФ
Антибактериальные свойства ЛФ были открыты первыми, поэтому этот белок еще называют «природным антибиотиком».
Противомикробная активность определяется:
а) способностью молекулы ЛФ прочно связывать ионы железа (в 300 раз сильнее, чем переносчик железа трансферрин), что приводит к угнетению роста микроорганизмов, которым для развития необходимо свободное железо (бактериостатическая активность)
б) непосредственное взаимодействие ЛФ с клеткой патогена, что приводит к его гибели (бактериолитическая или бактерицидная активность).
Белок ЛФ взаимодействует с разнообразными микроорганизмами, например, Haemophillus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Listeria monocytogenes, Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, и т.д., в таблице 1 представлен расширенный список бактерий, которые инактивируются ЛФ.
Противомикробная активность определяется:
а) способностью молекулы ЛФ прочно связывать ионы железа (в 300 раз сильнее, чем переносчик железа трансферрин), что приводит к угнетению роста микроорганизмов, которым для развития необходимо свободное железо (бактериостатическая активность)
б) непосредственное взаимодействие ЛФ с клеткой патогена, что приводит к его гибели (бактериолитическая или бактерицидная активность).
Белок ЛФ взаимодействует с разнообразными микроорганизмами, например, Haemophillus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Listeria monocytogenes, Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, и т.д., в таблице 1 представлен расширенный список бактерий, которые инактивируются ЛФ.
При взаимодействии с Грам-негативными бактериями, молекула ЛФ связывается с мембранным липополисахаридом (ЛПС) клетки патогена вследствие чего нарушается проницаемость мембраны и клетка погибает. Более того, связываясь с ЛПС, ЛФ препятствует адгезии бактерии на биологические поверхности и ингибирует образование бактериальных пленок – самой опасной стадии микробного заражения.
Клеточная стенка Грам-положительных микроорганизмов содержит много кислот, которые взаимодействуют с + заряженным ЛФ, что приводит к усилению эффекта на патоген как эндогенных белков несистемного иммунитета (например, лизоцима), так и антибиотиков.
Клеточная стенка Грам-положительных микроорганизмов содержит много кислот, которые взаимодействуют с + заряженным ЛФ, что приводит к усилению эффекта на патоген как эндогенных белков несистемного иммунитета (например, лизоцима), так и антибиотиков.
Потенциал при заболевании COVID-19.
Связывание свободного железа, ЛПС в очаге воспаления, угнетение роста патогенных микроорганизмов, ингибирование образования бактериальных пленок в условиях ослабления иммунитета организма как следствие COVID-19.
Защита организма от возможного вторичного инфицирования.
Защита организма от возможного вторичного инфицирования.
Комбинированное применение Лактоферрина с антибиотиками.
Примеры подобного синергетического действия ЛФ с антибиотиками против различных патогенов (16-84 - кратное усиление эффекта подавления микроорганизма) представлены в таблице ниже:
Наиболее эффективно комбинация ЛФ с антибиотиками проявляется при действии на резистентные штаммы, которые устойчивы к различным антибиотическим препаратам. Так, например, 15 штаммов Staphylococcus, которые встречаются и проявляют устойчивость к пенициллину, эффективно подавлялись при применении препарата ЛФ с бета-лактамными антибиотиками. Синергетический эффект ЛФ с амоксиллином показан для двух амоксиллин-устойчивых штаммов Staphylococcus intermedius. Штаммы Klebsiella pneumoniae, устойчивые к карбапенемам, подавлялись комбинацией ЛФ с антибиотиками гентамицин, тигециклин, рифампицин, клиндамицин и кларитромицин. Синергитический амебицидный эффект был показан для ЛФ с метронидазолом при обработки устойчивого к антибиотикам штамма Entamoeba histolytica.
Модуляция воспалительного процесса белком ЛФ.
Видимой реакцией организма на инвазивные заболевания или внутренние болезни является воспаление. Во время нормально протекающего процесса воспаления в организме происходит ряд физиологических изменений, которые направлены на то, чтобы устранить раздражитель и восстановить ткани. Во время обострения воспаления возможны абсцесс, сепсис и гибель организма.
ЛФ активно участвует на всех этапах воспалительного процесса. На начальном этапе инфекции активируется защитная система макрофагов/моноцитов. Эти клетки продуцируют воспалительные медиаторы (цитокины и хемокины), которые активируют продуцирование новых нейтрофилов и вызывают дегрануляцию зрелых нейтрофилов в очаге воспаления. ЛФ, который освобождается из вторичных гранул, начинает взаимодействовать с патогеном, связывать ЛПС и железо, которые освобождаются при разрушении клеток и тканей.
Рисунок 2. Прямое участие ЛФ в воспалении после дегрануляции нейтрофилов.
Помимо ЛФ (на схеме LTF – лактотрансферрин, одно из названий ЛФ), во время дегрануляции нейтрофилов, в очаг воспаления выделяются другие молекулы, которые относятся к врожденному иммунитету (лизоцим, миелопероксидаза, дефенсины, и др). Вместе с неспецифическими иммунными клетками, такими, как макрофаги, нейтрофилы и дендридные клетки все эти белки обеспечивают первую линию защиты организма во время микробного или немикробного воспаления.
В процессе воспаления уровень ЛФ в биологических жидкостях организма значительно возрастает. Особенно это заметно для плазмы крови, где при нормальных условиях концентрация ЛФ составляет 0.4-2 мг/л, а при воспалении и остром сепсисе может возрастать в очаге воспаления до 200 мг/л. Но, помимо прямого участия в воспалительном процессе, молекула ЛФ модулирует синтез различных межклеточных факторов – медиаторов воспаления.
Так, при остром воспалении, ЛФ связывается с рецептором моноцитов CD14 (рис.3), тем самым aктивируя транскрипцию фактора NF-kB, который индуцирует гены различных медиаторов для мобилизации и вовлечении различных иммунных клеток в воспаление.
На рис.3 показан механизм активации транскрипции различных белков молекулой ЛФ.
В процессе воспаления уровень ЛФ в биологических жидкостях организма значительно возрастает. Особенно это заметно для плазмы крови, где при нормальных условиях концентрация ЛФ составляет 0.4-2 мг/л, а при воспалении и остром сепсисе может возрастать в очаге воспаления до 200 мг/л. Но, помимо прямого участия в воспалительном процессе, молекула ЛФ модулирует синтез различных межклеточных факторов – медиаторов воспаления.
Так, при остром воспалении, ЛФ связывается с рецептором моноцитов CD14 (рис.3), тем самым aктивируя транскрипцию фактора NF-kB, который индуцирует гены различных медиаторов для мобилизации и вовлечении различных иммунных клеток в воспаление.
На рис.3 показан механизм активации транскрипции различных белков молекулой ЛФ.
Рисунок 3. Взаимодействие ЛФ с клеточными рецепторами с опосредованной передачей сигнала транскрипции различных факторов.
ЛФ (на схеме LTF – лактотрансферрин, одно из названий ЛФ) связывается со специфическими рецепторами многих иммунных клеток, включая нейтрофилы, моноциты, макрофаги, лимфоциты, а также с рецепторами эпителиальных клеток и передает внутриклеточный сигнал для активации ядерного фактора NF-kB.
Более того, ЛФ сам может проникать в клетку через рецептор-опосредованный механизм и выполнять функцию эффектора для ряда генов.
Модуляционный эффект ЛФ определяется его способностью, как первичного медиатора воспаления, активировать провоспалительные факторы (TNF-a, IL-1, IL-6, IL-8, IL-18), и наоборот, вызывать повышенную экспрессию антивоспалительных агентов, подавляя синтез провоспалительных, при остром воспалительном процессе, сепсисе.
Таким образом ЛФ эффективно защищает организм от некротических энтероколитов и сепсиса.
Более того, ЛФ сам может проникать в клетку через рецептор-опосредованный механизм и выполнять функцию эффектора для ряда генов.
Модуляционный эффект ЛФ определяется его способностью, как первичного медиатора воспаления, активировать провоспалительные факторы (TNF-a, IL-1, IL-6, IL-8, IL-18), и наоборот, вызывать повышенную экспрессию антивоспалительных агентов, подавляя синтез провоспалительных, при остром воспалительном процессе, сепсисе.
Таким образом ЛФ эффективно защищает организм от некротических энтероколитов и сепсиса.
Потенциал при заболевании COVID-19.
Основные активности ЛФ, которые этот белок проявляет при воспалении:
– Атака инвазивных микроорганизмов.
– Связывание энтеротоксина ,который освобождается при лизисе патогенов.
– Пролиферация и активация иммунных клеток.
– Модуляция синтеза провоспалительных и антивоспалительных медиаторов.
– Образование комплекса с ионами железа, которые появляются при лизисе клеток.
ВАЖНО: Железо и воспалительный процесс.
Среди факторов, влияющих на развитие вирусной инфекции, а также на воспалительный процесс, решающую роль играет свободное железо, способствующее вирусному прогрессированию с одной стороны и усугубляющее воспалительный процесс с другой.
Особенно много железа освобождается при разрушении клеток в очагах воспаления, и именно ЛФ, связывая ионы Fe, подавляет таким образом рост микроорганизмов при заражении поврежденной ткани.
Следовательно, нарушение регуляции железа, вызванное инфекцией SARS-CoV-2 и связанными с ней воспалительными заболеваниями - процессы, которые могут играть решающую роль в активации и прогрессировании поражения органов.
Роль лактоферрина в регуляции железа в организме.
Прежде всего необходимо понимать, что ЛФ не является переносчиком ионов Fe, как, например, трансферрин – комплекс ЛФ- Fe очень прочный и разрушается только при экстремальных условиях (низкий рН – менее 3, денатурация или гидролиз белка) и утилизируется в организме после метаболического переваривания (протеолиза) ЛФ. Ионы железа в этом случае переносятся в так называемое «депо железа» (специальный белок ферритин, который связывает до 4000 атомов железа) для хранения, или для синтеза гемоглобина.
Лактоферрин обеспечивает гомеостаз железа в организме за счет двух своих базовых свойств:
Регенеративные свойства ЛФ.
Для мягких тканей было установлено, что ЛФ активно участвует в ранезаживляющем процессе на стадии воспаления и последующей эпителизации. ЛФ способствует пролиферации и миграции фибробластов и кератиноцитов и усиливает синтез компонентов межклеточного матрикса – коллагена и гиалуроной кислоты. Терапевтические потенции ЛФ при заживлении ран очень привлекательны. При регенерации тканей ЛФ активирует синтез IL-18, который является ключевым компонентом при заживлении ран и модулятором синтеза колонийстимулирующего фактора GMCSF, участвующего в ранних процессах регенерации тканей.
Вывод:
Лактоферрин обладает антивирусным, антибактериальным, иммуномодуляторным и противовоспалительным эффектами, которые являются важными возможностями для профилактической защиты и лечения больных с COVID-19, а также как компонент защитного нативного барьера дыхательного и кишечного слизистого слоя против коронавирусной инфекции и воспаления.
Доступны в РФ – биокомплекс БИФЕРРИН, препарат Полиферрин-А (www.lactobio.ru).
Период полураспада ЛФ в организме составляет 25 минут, поэтому прием препаратов лактоферрина эффективен с периодичностью 3-4 часа.
– Атака инвазивных микроорганизмов.
– Связывание энтеротоксина ,который освобождается при лизисе патогенов.
– Пролиферация и активация иммунных клеток.
– Модуляция синтеза провоспалительных и антивоспалительных медиаторов.
– Образование комплекса с ионами железа, которые появляются при лизисе клеток.
ВАЖНО: Железо и воспалительный процесс.
Среди факторов, влияющих на развитие вирусной инфекции, а также на воспалительный процесс, решающую роль играет свободное железо, способствующее вирусному прогрессированию с одной стороны и усугубляющее воспалительный процесс с другой.
Особенно много железа освобождается при разрушении клеток в очагах воспаления, и именно ЛФ, связывая ионы Fe, подавляет таким образом рост микроорганизмов при заражении поврежденной ткани.
Следовательно, нарушение регуляции железа, вызванное инфекцией SARS-CoV-2 и связанными с ней воспалительными заболеваниями - процессы, которые могут играть решающую роль в активации и прогрессировании поражения органов.
Роль лактоферрина в регуляции железа в организме.
Прежде всего необходимо понимать, что ЛФ не является переносчиком ионов Fe, как, например, трансферрин – комплекс ЛФ- Fe очень прочный и разрушается только при экстремальных условиях (низкий рН – менее 3, денатурация или гидролиз белка) и утилизируется в организме после метаболического переваривания (протеолиза) ЛФ. Ионы железа в этом случае переносятся в так называемое «депо железа» (специальный белок ферритин, который связывает до 4000 атомов железа) для хранения, или для синтеза гемоглобина.
Лактоферрин обеспечивает гомеостаз железа в организме за счет двух своих базовых свойств:
- ЛФ обеспечивает накопление ионов Fe в организме «в депо железа – белке ферритин».
- ЛФ через рецептор-сигнальный механизм ингибирует экспрессию гена IL-6, что снижает уровень концентрации интерлейкина-6 в крови и запускает целый каскад молекулярно-биохимических реакций, которые приводят к усилению синтеза белков, отвечающих за образование гемоглобина и, как следствие, улучшению гематологических показателей крови. Таким образом, активация ЛФ процесса эритропоэза происходит на уровне активации или супрессии определенных генов и не зависит от насыщения железом самой молекулы ЛФ.
Регенеративные свойства ЛФ.
Для мягких тканей было установлено, что ЛФ активно участвует в ранезаживляющем процессе на стадии воспаления и последующей эпителизации. ЛФ способствует пролиферации и миграции фибробластов и кератиноцитов и усиливает синтез компонентов межклеточного матрикса – коллагена и гиалуроной кислоты. Терапевтические потенции ЛФ при заживлении ран очень привлекательны. При регенерации тканей ЛФ активирует синтез IL-18, который является ключевым компонентом при заживлении ран и модулятором синтеза колонийстимулирующего фактора GMCSF, участвующего в ранних процессах регенерации тканей.
Вывод:
Лактоферрин обладает антивирусным, антибактериальным, иммуномодуляторным и противовоспалительным эффектами, которые являются важными возможностями для профилактической защиты и лечения больных с COVID-19, а также как компонент защитного нативного барьера дыхательного и кишечного слизистого слоя против коронавирусной инфекции и воспаления.
Доступны в РФ – биокомплекс БИФЕРРИН, препарат Полиферрин-А (www.lactobio.ru).
Период полураспада ЛФ в организме составляет 25 минут, поэтому прием препаратов лактоферрина эффективен с периодичностью 3-4 часа.
Список литературы:
Лактоферрин: Уникальный многофункциональный белок
E. N. Baker, © Birkhäuser Verlag, Basel, 2005 (https://www.lactobio.ru/o-laktoferrine).
Lactoferrin in a Context of Inflammation-Induced Pathology.
Kruzel ML, Zimecki M, Actor JK.
Front Immunol. 2017 Nov 6;8:1438.
Lactoferrin: Structure, function, denaturation and digestion.
Wang B, Timilsena YP, Blanch E, Adhikari B.
Crit Rev Food Sci Nutr. 2017 Sep 21:1-17.
Lactoferrin: A Natural Glycoprotein Involved in Iron and Inflammatory Homeostasis.
Rosa L, Cutone A, Lepanto MS, Paesano R, Valenti P.
Int J Mol Sci. 2017 Sep 15;18(9
Benefits of Lactoferrin, Osteopontin and Milk Fat Globule Membranes for Infants.
Demmelmair H, Prell C, Timby N, Lönnerdal B.
Nutrients. 2017 Jul 28;9(8). pii: E817.
Anticancer activities of bovine and human lactoferricin-derived peptides.
Arias M, Hilchie AL, Haney EF, Bolscher JG, Hyndman ME, Hancock RE, Vogel HJ.
Biochem Cell Biol. 2017 Feb;95(1):91-98.
Targeted Theranostics Against Solid Cancer Using Metal Bond Milk Protein and Aptamers.
Chaudhary S, Kanwar RK, Kanwar JR.
Curr Top Med Chem. 2017 Jun 7;17(18):2100-2111
Список литературы (COVID-19) https://www.lactobio.ru/lactoferrin-covid-19:
Lactoferrin as Protective Natural Barrier of Respiratory and Intestinal Mucosa against
Coronavirus Infection and Inflammation.
Elena Campione, Terenzio Cosio, Luigi Rosa, Caterina Lanna, Stefano Di Girolamo,
Roberta Gaziano, Piera Valenti, Luca Bianchi.
International Journal of Molecular SciencesReceived: 17 June 2020; Accepted: 9 July 2020; Published: 11 July 2020.
Lactoferrin as p otential preventative and treatment for COVID-19.
Raymond Chang, Wei-Zen Sun, Tzi Bun Ng.
All content following this page was uploaded by Raymond Chang on 06 April 2020.
Liposomal Lactoferrin as Potential Preventative and Cure for COVID-19.
Gabriel Serrano, Iulia Kochergina, Arturo Albors, Eva Diaz, Mar Oroval, Guillen Hueso, Juan M Serrano.
INTERNATIONAL JOURNAL OF RESEARCH IN HEALTH SCIENCES e-ISSN: 2321-7251.
The Potential of Antimicrobial Peptides as an Antiviral Therapy against COVID-19.
Sherif Elnagdy and Maha AlKhazindar.
Cite This: https://dx.doi.org/10.1021/acsptsci.0c00059
E. N. Baker, © Birkhäuser Verlag, Basel, 2005 (https://www.lactobio.ru/o-laktoferrine).
Lactoferrin in a Context of Inflammation-Induced Pathology.
Kruzel ML, Zimecki M, Actor JK.
Front Immunol. 2017 Nov 6;8:1438.
Lactoferrin: Structure, function, denaturation and digestion.
Wang B, Timilsena YP, Blanch E, Adhikari B.
Crit Rev Food Sci Nutr. 2017 Sep 21:1-17.
Lactoferrin: A Natural Glycoprotein Involved in Iron and Inflammatory Homeostasis.
Rosa L, Cutone A, Lepanto MS, Paesano R, Valenti P.
Int J Mol Sci. 2017 Sep 15;18(9
Benefits of Lactoferrin, Osteopontin and Milk Fat Globule Membranes for Infants.
Demmelmair H, Prell C, Timby N, Lönnerdal B.
Nutrients. 2017 Jul 28;9(8). pii: E817.
Anticancer activities of bovine and human lactoferricin-derived peptides.
Arias M, Hilchie AL, Haney EF, Bolscher JG, Hyndman ME, Hancock RE, Vogel HJ.
Biochem Cell Biol. 2017 Feb;95(1):91-98.
Targeted Theranostics Against Solid Cancer Using Metal Bond Milk Protein and Aptamers.
Chaudhary S, Kanwar RK, Kanwar JR.
Curr Top Med Chem. 2017 Jun 7;17(18):2100-2111
Список литературы (COVID-19) https://www.lactobio.ru/lactoferrin-covid-19:
Lactoferrin as Protective Natural Barrier of Respiratory and Intestinal Mucosa against
Coronavirus Infection and Inflammation.
Elena Campione, Terenzio Cosio, Luigi Rosa, Caterina Lanna, Stefano Di Girolamo,
Roberta Gaziano, Piera Valenti, Luca Bianchi.
International Journal of Molecular SciencesReceived: 17 June 2020; Accepted: 9 July 2020; Published: 11 July 2020.
Lactoferrin as p otential preventative and treatment for COVID-19.
Raymond Chang, Wei-Zen Sun, Tzi Bun Ng.
All content following this page was uploaded by Raymond Chang on 06 April 2020.
Liposomal Lactoferrin as Potential Preventative and Cure for COVID-19.
Gabriel Serrano, Iulia Kochergina, Arturo Albors, Eva Diaz, Mar Oroval, Guillen Hueso, Juan M Serrano.
INTERNATIONAL JOURNAL OF RESEARCH IN HEALTH SCIENCES e-ISSN: 2321-7251.
The Potential of Antimicrobial Peptides as an Antiviral Therapy against COVID-19.
Sherif Elnagdy and Maha AlKhazindar.
Cite This: https://dx.doi.org/10.1021/acsptsci.0c00059